이번 2008년에 새롭게 만든 강의록이다. 혈청병은 흔히 보게되는 병은 아니고 약물 사용 후 혈청병양 발진은 가끔 보게 되는 병이다. 2007년 강의록을 만든 후 이를 넬슨에 맞추어서 새로 개정하였다.

• 혈청병이란
• 역사
• 원인
• 기전
• 임상양상
• 진단
• 치료
• 예방
• 참고문헌

혈청병(serum sickness)이란

혈청병이란 외부혈청 단백질을 치료목적으로 투약하였을 때 전신적인 면역 복합체 과민반응성 혈관염이다.

(부) 혈청병이란 다량의 분해가 안되는 단백질이 외부로부터 들어와서 제 3형 면역반응이 일어나는 것이다. 외부항원이 들어왔을 때 항체반응이 일어나는 것은 당연하며, 항원-항체 복합체가 생성되는 것은 항원의 크기, 양, 친화력와 항체 형에 따라 결정되게 된다. 적은 양의 항원은 쉽게 제거되지만 항원이 과다한 상태에서 형성된 복합체는 혈관에 침착하는 경향이 있다. 이곳에서 백혈구의 Fc 수용체와 교차반응이 일어나고 백혈구 활성이 일어나서 조직손상에 이른다.

역사

(부) 1900년대 초기 질병 치료목적으로 말에서 얻은 항혈청을 주입한 후 증상이 나타났기에 혈청병이라는 용어를 사용하였다. 이 시기에 항혈청을 사용하여 폐렴구균에 의한 폐렴, 디프테리아나 성홍열을 치료하는데 사용되었다. 발생빈도는 25% 정도이다. 이와 같은 방식은 최근에도 항독소 (Anti-toxoid, 뱀 독소로 면역되어진 말로부터 얻어진 혈청)는 독사에게 물린 사람을 치료하는 중화항체로 오늘날에도 사용되고 있다.

원인

동물혈청단백질과 보체계 활성화로 인한 면역 복합체는 혈청병의 주요 기전이다. 최근에는 대체보완요법의 치료방식, 생명공학의 발전으로 활용가능한 항체들, 사람에게서 추출한 물질을 사용이 주요한 원인이 되었다. 혈청병양 반응은 페니실린이나 세파클러와 같은 약물 알레르기에서 일어나며 드물게는 인간면역글로불린, 인간화단클론항체(humanized monoclonal antibody)와 곤충 독에 의해 드물게 나타난다. 말에서 추출한 항체치료는 현재 거미독이나 뱀독 치료제, 보툴리즘(botulism)이나 antithymocyte globuline 에 사용 가능하다.

기전

혈청병은 특징정인 항원-항체 복합체 제 3형 면역반응이다. 동물실험에서 이종 혈청 단백질을 항원으로 투여하면 초기 이종 단백질에 대해서 항체가 생긴다. 항원 농도가 떨어지며 항체 생성은 며칠을 두고 증가한다. 여러 크기의 항원-항체 복합체가 응집반응 커브를 그리게 된다.

혈청병 발생 기전 모식도

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작은 면역 복합체는 일반적으로 인체에 해가 가지 않고 순환을 하게되나 분자량이 큰 것은 망상내피세포계(reticuloendothelial system)에 의해 제거된다. 중간 크기의 복합체는 항원이 과량으로 증가한 시기에 나타나며 혈과벽이나 조직에 침전하게 된다. 이 미세한 면역침전물은 보체와 백혈구 활성화로 조직과 혈관 손상을 유발한다.

보체활성화(C3a, C5a)는 화학주성을 촉진하고 호중구가 면역 복합체 침전부위에 부착하도록 한다. 면역복합체 침전과 호중구 축적은 혈관 투과성을 증가시키고 조직내 비만세포에서 혈과활성화물질을 분비하도록 한다. 비만세포는 IgE 와 항원과의 결합으로 활성화하지만 아나필락톡신(C3a)과 같은 물질과 접촉하여도 활성화한다. 조직 손상은 호중구에서 유리산소와 단백질분해효소를 분비하여 나타난다.

(부) 항원이 지속적으로 체내에서 자극을 줄 수 있는 경우를 생각해 볼 수 있다. 예를들어 항원을 항체 복합체가 제거를 못하는 경우이다. 이러한 경우는 만성 바이러스성 간염과 아급성 세균성 심내막염에서 볼 수 있다. 감염원은 체내에 있으며 항체는 지속적으로 만들어서 항원을 없애는데 감염균 또한 지속적으로 Replication이 일어나면서 항원-항체 반응이 체내에서 지속적으로 일어나는 것이다. 자가면역질환인 전신성 홍반성 낭창 또한 체내 항원과 항체의 지속적인 반응의 결과이다. 이러한 면역 복합체는 소혈관에 염증과 장기에도 영향을 주어 최종적으로는 심각한 결과에 이른다. 어떤 경우에는 외부에서 지속적으로 항원에 노출됨으로서 복합체를 만들 수 있다. IgG가 반응하는 것 중의 하나가 과민성 폐장염이다. 흡입알레르겐 중 어떤 것은 IgG를 유도하고 폐내의 고 농도 알레르겐은 항원-항체 복합체를 만들고 혈액가스 상호교환을 불가능하게 된다. 과민성 폐장염은 소아에서 흔하지 않으므로 호흡기 내과에서 배우게 될 것이다.

임상 양상

증상은 일반적으로 이종단백질이 투여된 7-12일 후 시작한다. 그러나 3주나 늦게 나타날 수도 있다. 예전에 같은 항원에 대해 알레르기 반응이 있었거나 노출력이 있었으면 증상은 더 빠르고 강력하게 나타날 수 있다. 혈청병의 특징적인 증상이 나타나기 며칠 동안 주사 부위는 붓고 발적이 생긴다. 증상은 일반적으로 발열, 피곤과 발진이다. 두드러기나 홍역양발진은 피부 발진에 가장 흔한 형태이다. 간지러움도 흔하다. 말에서 추출한 단백질을 사람에게 투여한 후 나타나는 혈청병에 대한 연구를 보면, 발진은 대부분의 환자에서 나타난다. 손등과 발등이 손바닥 발바닥 으로 이어지는 피부부위의 손과 손가락, 발과 발가락에 뱀이 기어가는 것 같은 꾸불퉁한 얋은 발진 밴드가 나타난다. 대부분의 환자에서 발진은 아마도 혈소판이 떨어지면서 점상출혈(petechia)와 자반증(purpura) 형태로 바뀐다. 발진이외에 나타날 수 있는 증세로는 부종, 근육통, 림프절병증, 다양한 관절의 관절통과 관절염, 복통과 오심, 설사나 혈변과 같은 소화기 증상이 있다. 일반적으로 질병은 그대로 두면 자연적으로 1-2주내에 소실된다. 심장염(carditis), 사구체신염(glomerulonephritis), 길레안-바레 증후군과 말초신경염은 드문 합병증이다.

(부) 혈청병은 단백질이 주입된 후 7~10일 후에 발생하는데 이 기간은 이종 단백질에 대한 항체가 생성되는 기간을 뜻한다. 임상증상은 오한, 발열, 발진(가장 흔하게 두드러기), 관절통, 림프절 종대, 소화기 증세, 때로는 사구체 신염이 발생한다. 흔하지 않지만 청색증이나 호흡곤란이 나타난다. 두드러기는 비만세포가 IgE 반응에 의하기 보다는 IgG를 포함한 면역 복합체가 비만세포 표면의 FcgammaRIII에 결합하여 히스타민을 분비하여 나타난다.

진단

순환하는 면역 복합체는 일반적으로 확인가능하며 10-12일에 최고치에 이른다. 혈청 보체(C3, C4)가 떨어지며 10일 경에 최고로 감소한다. C3a 아나필락톡신은 증가할 수 있다. 적혈구침강속도(ESR)은 일반적으로 증가하며 혈소판감소증도 자주 나타난다. 약간의 단백질뇨, 혈뇨와 현미경 혈뇨가 보일 수 있다. 말 혈청에 의한 혈청병에서는 이종단백질에 대한 IgG, IgA, IgM과 IgE를 확인할 수 있다. 피부의 직접면역형광법은 IgM, IgA, IgE와 C3 면역 침윤을 볼 수 있다.

(부) 검사소견은 염증반응의 지표로서 적혈구 침강속도 (ESR) 증가, C-반응성 물질 (CRP) 증가, 면역 복합체 발견, C3, C4와 같은 보체 감소. 항원-항체 복합체가 일어난 기관내에 증상이 나타나는데 특징적인 부위는 콩팥이다. 이때 크레아틴 청소율 (Clearance of creatinin, Ccr) 감소, 혈청 크레아티닌 수치 증가를 보이게 된다.

(부) 혈청병양 반응 (Serum sickness like reactions, SSLR)은 혈청병과 임상증상이 비슷하지만 보체가 떨어지지 않고 복합체를 확인하지 못하고 사구체 신염 소견도 없는 경우를 이른다. 이는 항생제나 이종단백질인 단클론 항체를 투약하였을 때 보고되고 있다. 국소피부 부위에 항원을 주입하여 혈청병 증세인 혈관염이 국소적으로 발생하는 것을 Arthus reaction이라고 한다.

심화학습 천식치료를 위해 Omalizumab을 투약한 후 심한 혈청병양 반응이 있어 보고한 자료를 읽어보기 바람. J Allergy Clin Immunol. 2007 Oct;120(4):972-3. Severe serum sickness-like syndrome after omalizumab therapy for asthma.Pilette C, Coppens N, Houssiau FA, Rodenstein DO. 67세의 여자환자로 심한 기관지 천식 치료를 위해 Omalizumab을 투약한 5일 후 관절통, 왼쪽 손목과 하지의 부종, 관절염, 부종 발생. 발진은 없었음. CRP 2.7 mg/dL, 면역복합체 발견못함, C3, C4 수치 정상, Ccr 53 mL/min 로 감소, 단백뇨 1.37 g/24h. 이후 특별한 치료없이 증상 사라짐.

치료

치료는 기본적으로 진통제와 항히스타민 투여와 같은 보조적인 방법을 사용한다. 증상이 매우 심하고 전신적인 반응이 있다면 스테로이드를 사용할 수 있다. 스테로이드는 고용량을 주고 증상이 가라앉으면 바로 용량을 줄인다. 면역복합체를 혈장분리반출술(plasmapheresis)와 같은 체외배출법은 더 많은 연구가 필요하다.

예방

혈청병 예방은 다른 치료 방식을 찾는 것이다. 어떤 경우에는 이종 단백질대신 사람에서 추출한 면역글로불린을 사용할 수 있다. 또 다른 방법은 이종 단백질을 부분적으로 조작한 항체로 투여하는 것이다. 이러한 치료로 혈청병양 반응이 생기는 경우는 드물다. 만일 말에 의한 생산되는 제품밖에 없다면 혈청 투여전에 피부반응 검사를 시행하여야 한다. 혈청 단백질로 알레르기 피부반응 검사를 시행하면 일차적으로 급성 아나필락시스를 예측할 수 있다. 양성이면 혈청병이 나타날 가능성이 높고 음성이면 혈청병 가능성이 적다. 그러나 음성이더라도 아나필락시스는 일어날 수 있다. 일반적으로 혈청을 1:100으로 희석하여 단자시험을 하며 양성대조액(히스타민)과 음성 대조액(생리식염수)을 사용한다. 점차 용량을 늘려 피부시험을 하며 피내주사로 1:100 희석액을 0.02 mL 투여한 후 음성이면 투약한다. 이 반응에서도 음성이면 말 혈청에 대한 아나필락시스 가능성은 떨어진다. 그러나 이 피부반응 검사로 혈청병 발생을 예측할 수는 없다.

말 혈청에 아나필락시스 반응 증거를 보인 환자는 치료를 할 것인가, 치료를 하지 말 것인가를 잇점-위험도를 파악하여 결정하여야 한다. 만일 필요하다면 탈감작요법(desensitization)으로 투여가 가능하다. 추천되는 탈감작요법으로는 기관마다, 투여 방식에, 예민도에 따라 다양하다. 첫 탈감작요법 치료용량은 1:100,000-1:1,000 으로 희석시킬 정도로 매우 적은 용량에서 시작하며 환자가 견딜 만하고 치료 누적용량에 이를 때까지 올린다. 일반적으로 항독소 용량은 4-6시간 동안 안전하게 투약할 수 있다. 탈감작요법은 일시적이기에 만일 환자가 노출되면 다시 아나필락시스 반응이 일어날 수 있다. 혈청병은 탈감작이나 스테로이드 전처치로 예방할 수는 없다.

참고문헌

• 2007년 혈청병 강의록
• Nelson Textbook of Pediatrics 2007년판