약물 알레르기 또한 2006년 2007년 강의 내용을 2008년도에 넬슨을 중심으로 재구성하였다.

• 약물 이상반응이란
• 역학
• 기전과 임상양상
• 약물대사와 이상반응
• 과민반응의 위험요인
• 진단
• 치료
• 베타락탐 항생제
• 설파제
• 스티븐-존슨 증후군과 독성 표피괴사증
• 수술전후 사용 약제
• 국소 마취제
• 인슐린
• 항경련제 과민 증후군
• Red Man 증후군
• 방사선 조영물질
• 마약성 진통제
• 아스피린과 비스테로이드성항염증제
• 학습목표
• 참고문헌

약물 이상반응(Adverse drug reactions, ADR)이란

약물 이상반응은 예측할 수 있는 이상반응과 예측할 수 없는 이상반응으로 나뉜다. 예측할 수 있는 이상반응은 약물 중독(intoxication), 약물 상호작용(interactions)과 약물 부작용(adverse effects) 이 있다. 예측할 수 있는 약물 이상 반응은 용량에 따라 반응의 차이가 있으며 알려진 약리작용(pharmacologic reaction)에 의한다. 이러한 이상반응은 민감한 사람에게 나타나는 것이 아니라 일반인에게 약물에 의한 반응이 나타난다. 예측할 수 없는 반응은 용량과 관계 없이 약리작용과 대체적으로 관계가 없으며 일반적으로 예민한 사람들에게서 나타난다. 예측할 수 없는 반응이란 특발성 반응, 알레르기 반응과 위알레르기(pseudoallergic) 반응이 있다. 알레르기 반응은 미리 감작되어 있어야 하고 아나필락시스, 두드러기와 같이 알레르기 반응에의한 특징적인 증상이 나타나고 알레르기 체질인 사람에게서 나타나는 반응을 일컫는다. 이러한 환자들에서 치료 용량 범위는 매우 좁다. 위알레르기 반응은 알레르기 반응과 비슷하나 면역학적 기전이 관여하지 않는 반응을 말한다.

(부) 약물의 이상반응 (Adverse Drug Reactions, ADR)은 외부로부터 투여된 약물에 의한 체내의 원하지 않는 모든 반응을 말한다. 일반인들은 이를 “약물의 부작용”이라는 용어를 사용하기에 약물의 이상반응은 넓은 의미에서 “약물의 부작용”이라고도 할 수 있다. 그러나 “약물의 부작용”을 side-effect (副작용)측면으로 학술용어로 제한을 한다면, 용어 사용의 혼돈을 줄이기 위해서 “약물의 부작용”은 약물의 이상반응의 한 형태로 제한을 하고 넓은 의미로 “약물의 이상반응”을 이곳에서는 사용하였다. 아직 국내 학회의 용어 통일된 견해는 없다.

(부) 약물의 이상반응은 면역학적 기전에 의한 것과 비 면역학적 기전에 의한다. 약물 알레르기는 면역학적 기전에 의한 이상반응의 하나이다. 약물 이상반응은 약리작용이나 용량과 관련되어 예측가능 기전에 의하기도 하나 약물 알레르기와 같이 예측이 불가능한 특정한 사람들에게서 나타나기도 한다. 이를 분류하면 아래와 같다.

약물 이상반응(Drug Adverse Reaction) 분류

예측 가능 기전(Type A) 정상인에게서 나타난다. 약물 이상반응의 80%정도에서 나타난다. 알려진 약리학적 기전에 의하며 약 용량과 관련이 있다. 그리 증상이 심하지 않고 주의를 하면 줄일 수 있다. 독성, 용량 초과 ; 해열제 과용량에 의한 간독성(대부분 사람들이 약물 과량 투약 시에 나타날 수 있는 반응이다.) 독성, 부작용 ; 이는 용량이 많지 않음에도 불구하고 약리작용과 함께 나타나는 것이며 약물의 독성작용에 의한 것이다. 막을 수 없기에 이로인해 문제가 발생하면 약물을 끊어야 한다. 이에는 항히스타민제에 의한 졸림현상, 항암제에 의한 탈모증상이 이에 해당된다. 2차 반응(조건적 효과, Facultative effects) ; 약물 투여로 인한 장점막이나 피부 균총의 변화로 이차적인 변화가 유도되어 나타나는 것들을 말한다. 이에는 항생제 사용으로 장내 세균의 변화, Clindamycin 항생제에 의한 가성장막염(Pseumomembranous enterocolitis) 가 있다. 상호작용 ; 두가지 이상의 약물을 투약하면서 나타나는 것을 말한다. 제산제의한 Tetracyclin 흡수저하. Theophylline 제와 Erythromycin 병용투약시에 나타나는 것등이 있다. 약물 최기형성 ; 임신 중 약물 투약에 의한 기형유발 가능성이 높기에 이에의한 것을 말한다. 탈리도마이드에 의한 사지 발육부전이 있다. 모체-태아 독성약물 전달 ; 임신 기간 중에 기형발생과 관련없이 태아에게 전달되어 나타나는 현상을 말한다. 신생아 마취 효과가 예이다. 예측 불가능 기전(Type B) 약리 기전과 관련이 없으며 용량과도 관계없이 적은 용량에서도 심한 증상이 나타나기도 한다. 예측하지 못하고 적은 특정한 군에서 나타난다. 면역학적 약물 반응(True Drug Allergy) :약리작용이나 용량에 무관한 면역학 반응 불내성 : 아주 적은 용량에 비정상적 과민반응 특이반응(Idiosyncratic drug reactions) 위알레르기(Pseudo Allergy reactions)

역학

소아에서 약물 이상반응의 발생율은 잘 모른다. 입원한 환자에서 6.7% 보고가 있으며 치명적인 약물 이상반응은 0.32%로 알려져 있다. 피부반응이 약물 이상반응의 가장 흔한 형태이며 ampicillin, amoxicillin, penicillin과 trimethoprim-sulfamethoxazole이 가장 흔한 약물이다. 약물 이상반응의 대부분이 알레르기 반응은 아니며 6-10% 정도가 면역학적 기전에 의한다.

기전과 임상 양상

약물 이상반응 중 면역학적 기전에 의한 분류는 Gell과 Coombs 분류에 따른다. 즉시형 과민반응(제 1형 반응), 세포독성 반응 (제 2형 반응), 면역 복합체 반응 ( 제 3형 반응)와 지연형 반응 (제 4형 반응)로 나뉜다.

즉시형 반응은 약물이나 약물 대사산물이 결합하여 조직 비만세포나 순환하는 호염기구의 세포표면에 부착되어 있는 약물 특이 IgE 항체와 결합아여 반응이 일어나게 된다. IgE 매개 항원은 교차반응을 유도하고 이미 만들어진 화학물질이나 새롭게 만들어진 화합물질을 분비하게 한다. 이러한 화합물질에는 히스타민과 류코트리엔이 포함되고 이러한 물질에 의해 두드러기, 기관지 수축이나 아나필락시스와 같은 증상이 나타나게 된다. 세포독성반응은 약물 항원이 세포표면에 제시된 것을 IgG나 IgM 항체가 반응을 일으키고 항체와 반응한 세포는 보체의 활성화로 대식세포에 의해 제거된다. 이러한 기전에 의한 반응은 약물에 의한 용혈성 빈혈, 혈소판 감소증이 포함된다.면역복합체 반응은 약물이나 대사산물이 IgG 또는 IgM 항체와 같이 복합체를 형성하여 일어나는 반응이다. 면역 복합체는 혈관벽에 침전되고 혈청병에서 일어나는 원리와 같이 보체 활성화로 조직손상이 일어난다. 임상 증상으로는 발열, 두드러기, 발진, 림프선종과 관절통이 잇다. 증상은 특징적으로 약물 복용후 1-3주 후에 나타나며 약물이나 대사산물이 체내에서 사라지면 증상도 사라진다. 지연형 과민반응은 약물 특이 T 림프구에 의한다. 약물에 민감한 반응은 보통 알레르기 접촉성 피부염처럼 국소부위 노출에 의한다. 네오마이신 또는 국소마취제가 흔히 이러한 반응을 유발한다. 약물 이상반응은 Epstein-Barr 바이러스 감염이 있을 때 ampicillin 또는 amoxicillin 에 의한 약물열(drug fever), 홍역양 발진이 포함된다. 최근에 지연성 발진에서 T 세포와 호산구의 역할이 주목받고 있다.

발생시기별, 면역반응 분류

발생 시기별 분류 즉시형 ; 1시간 이내 반응 아나필락시스 가속형 ; 1 – 72 시간 내 발진, 열, 두드러기, 비두드러기성 홍진, 혈관부종 등 지연형 ; 72 시간 이후 발진, 혈청병 유사반응, 다양한 기관 증상 면역학적 기전에 의해 분류 제 1형 반응 페니실린에 의한 아나필락시스, 두드러기, 인슐린에 의한 아나필락시스 조영제, 마취제와 같은 약물에 의한 아나필락시스양 반응 항생제, 백신, 인슐린, 등에 의한 반응 제 2형 반응 페니실린, alpha- Methyldopa 또는 Quinidine에 의한 보체 활성화와 용혈성 빈혈, 혈소판 감소 제 3형 반응 페니실린에 의한 혈관염, 혈청병양 증상, 발열 약물 유도성 루프스 ; Hydralazine, Procainamide, Isoniazid, Phenytoin 등 제 4형 반응 국소마취제, Paraben 보존제, 네오마이신에 의한 접촉성 피부염, 면역학적 반응으로 추정하지만 Gell & Coombs 로 부합되지 않는 약물반응 약물관련 피부발진 발열성 점막 피부 증후군 Stevens-Johnson syndrome Lyell syndrome 약물열 간질성 신염 무균성 뇌막염 간세포성, 담즙정체성 및 육아종성 간장 반응 전신성 림프선 비대증

A) 약물 대사와 이상반응

대부분의 약물과 그 대사산물은 면역 반응을 유발시키지 않는다. 이러한 약물이 공유결합을 통해 거대분자와 결합하여 면역반응이 일어난다. 이러한 hapten-단백질 복합체는 새로운 항원결정기(epitope)를 형성하며 T 림프구와 B 림프구의 반응을 유발시킬 수 있다. 페니실린과 이와 관련된 베타-락탐 항생제는 이러한 단백질과 쉽게 결합하여 합텐-단백질로 면역반응을 유도할 수 있다. 그러므로 이러한 약제가 면역 반응에 의한 약물 알레르기의 흔한 원인이 되는 것이다.

(부) IgE 반응이 일어나기 위해서는 알레르겐이 Cross-linking 이 일어나야 한다. 이를 위해서는 알레르겐은 일정한 크기를 가지고 있어야 하는데 약물은 분자량이 너무 작다. 예를들어 Penicillin G Benzathine의 분자식은 2(C16H18N2O4S).C16H20N24H2O 이고 분자량은 981.2 이다 (알레르겐은 알레르기 면역반응을 일으키는 물질이다). Hapten이란, 스스로 항체 역할을 하지 못하지만 Carrier 라 불리는 큰 물질(단백질)과 결합하여 항체 역할을 할 수 있는 물질을 말한다. 베타 락탐 계열의 약은 Carrier 와 쉽게 공유결합을 형성하여 항원 결합체를 형성하나 베타 락탐 계열이 아닌 항생제는 Carrier 와 반응하지 않으며 반드시 간세포 사이토크롬 P450 이나 기타 효소 작용으로 반응성 대사물이 되어야 Carrier 와 결합할 수 있다. 결국 알레르기 피부반응 검사나 In vitro 검사로 반응성 중간물질을 밝혀내기는 힘들다.

어떤 약물은 약물 대사과정이 불완전하고 지연되면서 독성 대사산물을 만들어 낼 수 있다. Hydroxylamin은 sulfonamide 의 이상반응을 유발할 수 있다. 아세틸화가 늦은 사람(slow aceylator)는 위험성이 증가한다. 더구나 trimethoprim-sulfamethoxaxole, rifampin이나 다른 약물로 치료받은 후천성 면역결핍환자(AIDS)의 피부반응은 glutathione 결핍에 의한 독성반응이다. 면역 복합체에 의한 혈청병양 반응은 잘 연구되어 있지는 않으나 cefaclor 에서 흔하며 이는 약물이 간대사과정에서 독성 대사산물에 의한다.

B) 과민반응의 위험요인

약물 이상반응의 위험요소로는 미리 노출된 과거력이 있거나, 과거에 약물 이상반응력이 있거나, 나이 (20세에서 49세), 투여 경로 (주사제나 국소 투여제), 용량 (고용량)이나 약물 투여 간격(간헐적으로), 유전적인 경향(아세틸화가 늦은 사람)이 있는 사람이다. 아토피 자체는 저분자 약물에 알레르기 반응의 위험요소는 아니나 아토피가 있는 사람이 약물 알레르기 반응이 일어나면 더 심하게 증상이 나타난다. 아토피 환자는 방사선 조영제에 의해 pseudoallergy 반응의 위험성이 더 크다. 약물유전학은 이러한 약물 이상반응을 보이는 환자를 찾아내는데 중요한 역할을 할 것이라 여겨진다.

(부) 약물 알레르기 특성

• 소수의 환자에서만 나타난다.
• 의심되는 약물에 노출된 병력이 있다.
• 감작 후 약물은 소량만 투여하여도 과민반응이 야기되고, 재현성이 있다.
• 약물의 독성이나 약리작용과 다른 반응으로 나타난다.
• 아래의 증상의 한 형태로 나타난다.
• 두드러기, 혈관부종, 피부발진, 호흡곤란, 쇼크 등
• 혈청병 증상(발열, 임파선 종대, 관절통, 단백뇨 및 혈뇨)
• 열, 발진, 간 기능장애, 혈소판 감소와 같은 감염병 증상
• 호산구 증가증, 폐침윤, 루프스 증후
• 면역학적인 기전에 의한다는 검사 결과나 현상
• 약물이 투여되는 동안 증상 지속
• 약물을 중지하면 수 일 혹은 수 주 내에 증상 소멸

(부) 약물의 이상반응은 병원에서 입원하여 약물복용한 사람의 5.5%에서 나타나며 이중 2.2%는 피부반응으로 나타난다. 소아에서는 대부분 피부로 나타난다. 외래에서는 약물 투약한 소아의 2.2%에서 약물 이상반응이 나타나며 항생제 복용한 소아의 12%에서 피부이상반응이 나타난다. 그러나 소아에서는 바이러스 발진이 매우 흔하므로 이를 감별하는데는 매우 어렵다.

흔히 피부발진에 사용되는 용어정의 반점 (Macules) : 피부 융기없이 색깔 변화로 다른 피부조직과 구별되는 발진. 보통 5 mm 이하를 말한다. 구진 (Papules): 피부가 융기되어 주위 피부조직과 구별되는 발진을 말한다. 농이 없기에 pustule과 다르다. 보통 5 mm 이하를 말한다. 판 (Plaque) : 반점과 비슷하나 5 mm 이상으로 조금 큰 반점. 팽진 (Wheal) : 피부가 부은 것 처럼 올라온 것을 말한다. 크기가 구진보다 크며 판형태로 융기되어 있는 상태를 말한다. 두드러기 (Urticaria) : 가려움증을 동반한 팽진을 말한다.

(부) 피부에 나타나는 5가지 흔한 약물 이상반응

1. Exanthematous Drug Eruptions : 가장 흔하다. 약물 투약 후 5 ~ 14일 후 갑자기 발생한다. Ampicillin 항생제를 투약한 5 ~ 10% 환자에서 발생할 수 있다. 바이러스 감염과 같이 동반되면 발현비율이 증가한다. EB 바이러스 감염이 된 환자에게서 Ampicillin을 투약하면 95%에서 발생한다. 항히스타민제와 보조적인 치료가 필요하다. 발진이 가라앉은 후 Desquamation이 나타날 수 있다. 간지러움이 심하면 저강도 스테로이드를 사용할 수 있다. 이후 Hyperpigmentation, Hypopigmentation이 나타나기도 하며 몇 달에서 몇 년 사이에 사라진다. 햇빛노출을 피해야 한다.

2. 두드러기 : 급성 두드러기는 모든 사람의 15 ~ 25% 는 전생애에 한번정도는 경험한다. 대부분 증상이 경하고 self limiting 질환이다. 급성 두드러기는 만성 두드러기와 달리 비만세포에서 IgE 매개반응이거나 IgE 반응 없이 직접자극형태로 비만세포에서 화학물질 분비하여 나타나는 질환이다. 두드러기의 가장 흔한 원인은 바이러스 감염이다. 한 연구자는 급성 두드러기의 59%가 바이러스 감염이라고 하였다(25% Escherichia coli, 13% Chlamydia pneumoniae, 8% Streptococcus, 4% Mycoplasma pneumoniae or Helicobacter pylori). 나머지는 5% 약물, 3% 식품이라고 하였다. 다른 연구도 이와 비슷하므로 약물보다는 감염을 먼저 고려해 보아야 할 것이다.

3. 고정약진 (Fixed drug eruptions, FDE) : 약물을 투약 후 30분내 또는 2개월 이내에 같은 장소에 Well-demarcated, solitary or multiple edematous papules or plaque 로 나타난다. 색깔이 짙은 적색에서 보라색을 띤다. 매우 가렵다. 염증이 가라앉으면 점차 색갈이 grayish brown 색깔을 띠며 색소침착된 부위는 몇 년을 지속할 수 있다.

4. 광과민성 반응 (Photosensitivity reactions) : 약물에의한 피부 반응의 8%를 차지한다. 이에는 Phototoxic, Photoallergic이 있다. 광독성반응은 광(Photoradiation)과 피부의 화학물질과 반응하여 free radical을 만들어내어서 반응하는 것이다. 태양빛에 노출되는 부위인 얼굴, 목부위와 손등에 생긴다. 이는 비 면역학적 반응이며 노출양과 비례한다. 광알레르기 반응은 Sensitization이 있은 후 다시 노출 시에 나타나는 반응이다. Papulovesicular eruption, 간지러움과 습진성 피부염이 햇빛에 노출 후 1 ~ 2주내에 나타난다.

5. 혈청병양 반응 (Serum Sickness-Like Reactions, SSLR) : 혈청병은 제3형 면역반응이다. 항원-항체 복합체가 피부, 관절의 미세혈관에 침착하고 보체를 활성화시켜 염증반응을 유도하고 조직에 손상을 주는 반응이다. 이러한 혈청병과 달리 SSLR은 항원-항체 면역복합체를 확인할 수 없고, 보체가 떨어져있지 않으며, 혈관염도 없고 콩팥 손상도 없는 것을 말한다. 단지 발열, 가려움증, 두드러기와 관절통이 약물 투여 후 1 ~ 3주후 나타나고 약물 투여를 끊은 후 사라지는 것을 말한다. 가장 많이 보고된 약물은 Cefaclor 이다. 최근에 Cefaclor의 내성문제로 소아과에서는 사용이 많이 줄어서 보고도 줄고 있다.

* 다형성 홍반 (Erythema multiform) ; 다형성 홍반은 약물에 의한 원인은 매우 적다. 대부분 바이러스 감염에 의한다. 그러므로 이곳에서는 설명하지 않겠다.

진단

정확한 약물 투여력이 진단을 위해 가장 중요한 과정이다. 의심되는 약물은 용량, 투여경로, 예전 노출력, 투여 날자를 확인해야 한다. 또한 간질환이나 콩팥질환이 있어약물 대상에 영향을 주었는지 확인할 필요가 있다. 과거 반응에 대한 자세한 문진은 약물 이상반응의 성격을 이해하는데 도움이 된다. 그러나 문진으로 얻어진 내용은 믿을만한 정보가 아닌 경우가 많다. 많은 환자들이 자신을 약물 알레르기가 있다고 말하기에 정확하지 않은 경우가 많다. 그러므로 환자들은 불필요하게 약물을 사요하지 않기도 한다. 예를들어 페니실린 알레르기가 있다고 생각하는 환자에서 진단이 정확하지 못해서 불필요하게 vancomycin을 사용할 수 있다. 페니실린 알레르기가 있다고 말하는 환자의 80%는 검사에서 페니실린 특이 IgE를 확인할 수가 없었다.

피부반응시험은 특이 IgE를 찾아내는데 가장 빠르고 예민한 방법이다. 이 방법은 이종 혈청, 호르몬, 효소와 톡소이드(toxoid)와 같은 고분자 물질로도 검사를 시행할 수 있다. 믿을만한 피부검사는 페니실린 약물에서도 시행가능하나 다른 대부분의 항생제에서는 그렇지 않다. 대부분의 면역 기전에 의한 약물 이상 반응은 약물 자체보다는 대사산물에 의한다. 페니실린의 대사산물은 잘 알려져 있지만 다른 약물은 연구된 것이 적다. 또한 많은 대사산물은 불안정하고 고분자 단백질과 결합하여야 진단할 수 있다. 표준화되지 않은 시약으로 진단하는 것은 해석에 주의가 필요하다. 어떤 약물은 피부 자극에 의해서 양성반응을 유발시키기도 한다. 팽진-발진 반응은 약물 특이 IgE 반응을 의미하며 음성 피부반응은 진단에 유용한 검사물질을 사용하지 않았을 수도 있기에 항체가 없다고 확실히 말하기는 어렵다.

피부반응시험이 유용한 약제
페니실린 세파로스포린 인슐린 국소 마취제 근육 이완제 Thiopental	Foreign 항 독소 결핵약 항 경련제 퀴닌제 Cis-platinum Penicillamine

(부) 약물 이상반응 또는 약물 알레르기가 의심되어 내원한 환자들의 진단은 피부반응이나 혈청 IgE, 총 호산구수가 도움이 되지 않는다. 그러므로 약물 이상반응을 추정하는 방법은 1) 약물 농도의 변화 2) 의심되는 약물 투약 후 반응이 나타남 3) 약물을 끊은 후 증상 호전 4) 재 투약시 반응이 다시 나타남. 과 같이 접근한다. 쓸데없이 약물을 지속적으로 피해야 하는 번거로움을 피해야 하고, 다시 복용하였을 때 위험도가 매우 높기 때문에 약물 이상반응은 진단을 하기 위해 노력해야한다. 약물 알레르기로 의심되어 내원한 환자들에게서 유발검사로 확진하였을 때 오직 4%만이 양성반응을 보였다는 보고가 있다.

페니실린에 주결정인자(major determinants)와 부결정인자에 양성 결과는 페니실린 즉시형 면역반응 진단에 60% 양성예측도가 있다. 만일 주결정인자와 부결정인자에 음성이며 환자의 97-99%는 즉시형 반응이 일어나지 않을 것이다. 이러한 양성 예측도와 음성 예측도는 페니실린에 잘 연구되어 있지만 다른 약물은 잘 알려지지 않았다. 페니실린이 아닌 항생제가 피부반응에 양성 반응을 보였다면 이러한 약물이 즉시형 면역반응 가능성이 있음을 시사한다고 해석해야 할 것이다.

페니실린의 두 대사산물

주결정인자(Major determinant) Benzylpenicilloyl(BPO) 페니실린대사의 95% 간혹 심각한 IgE 가속형 반응 및 지연형 반응을 유발한다. 부결정인자(Minor determinant) Benxyl penicillin G, Penicilloates, Benzylpenicilloylamin 등 페니실린 대상의 5% 보통 페니실린의 즉시형 반응을 유발

직접, 간접 Coomb 검사는 약물 유발 용혈성 빈혈에서 양성인 경우가 많다. 특이 IgG 또는 IgM 검사는 혈구감소(cytopenia)와 관련이 있다. 그러나 대부분의 다른 반응은 이러한 검사가 진단에 도움이 되지 않는다. 일반적으로 많은 환자들이 증상은 없으나 체액성 또는 T 세포 면역 반응이  일어나기도 한다. 혈청 트립타제(tryptase)는 전식적으로 비만세포가 탈과립이 일어나면 올라갈 수 있다. 약물에 의한 비만세포 탈과립에 의해서 올라갈 수는 있지만 이것이 약물 과민반응의 진단 기준이 될 수 없다. 혈청 트립타제는 아나필락시스환자에서도 올라가지 않는 경우도 있다.

치료

약물을 점차적으로 용량을 높이면서 투약하여 작동세포의 반응도를 줄이는 탈감작(desensitization) 치료는 대체할만한 약물이 없는 IgE 질환에서 사용되어야 한다. 여러 다른 약물의 탈감작 치료 프로토콜이 발달하였다. 탈감작치료는 병원에서 입원 후 응급처치를 준비한 상태에서 시행되어야 한다. 간지러움이나 발진과 같은 증상이 나타날 수 있으며 약물 투여 용량 간격을 조정하면서 진행한다. 심한 증상이 나타날 수도 있다. 경구 탈감작은 주사제 탈감작 요법보다 아나필락시스가 일어날 가능성이 떨어진다. 항히스타민이나 스테로이드의 전처치는 일반적으로 권하지 않는다.

(부) 약물의 이상반응의 치료의 첫번째는 회피요법이다. 이를위해 꼭 필요한 약만 처방하고 과거력과 가족력을 살펴보고 항생제나 이종 단백질을 투약할 때는 피부반응시험을 한다. 그러나 꼭 필요한 경우가 있다. 이때는 대체약물을 사용하거나 탈 감작요법을 활용한다. 탈감작치료는 비만세포에 지속적으로 자극을 주어서 더 이상 화학물질을 분비하지 못하도록 하는 방법이다. 예전에는 IgE 반응 약물에 사용되었으나 요즈음에는 다른 기전의 약물에서도 사용한다. 방법은 적은 용량으로 시작하여 치료용량으로 도달하도록 하고 이후 지속적으로 유지시키는 것이다. 유지투여가 중지되었을 때 다시 알레르기 반응이 나타날 수 있다. 탈감작 요법이 확립된 약물은 인슐린, 페니실린, Heterologous anti-sera, Tetanoid toxoid, 설파제, Furosemide, MMR 백신등이 있다.

탈감작 요법 예(아스피린)

1일 2일 3일 4일 오전 8시 3 mg 12 mg 45mg 150 mg 정오 6 mg 20 mg 60 mg 200 mg 오후 4시 12 mg 30 mg 100 mg 325 mg

치료 용량까지 약물을 점차적으로 올리는 치료 방법은 IgE 매개 반응이 아닌 면역 반응에서도 사용될 수 있다. Trimethoprim-sulfamethoxaole, 아스피린과 이와 유사한 비스테로이드성소염진통제에서도 활용할 수 있다. 약물을 점차적으로 늘리는 것은 스티븐-존슨 증후군이나 독성 표피괴사증(Toxic epidermal necrolysis, TEN)과 같은 치명적인 진행을 예방할 정도로 전신 내성을 유도한다.

A) 베타락탐 (Beta lactam) 항생제

페니실린은 미국에서 약물 아나필락시스로 인한 사망의 가장 흔한 약물이다. IgE 매개 반응이 페니실린 투여 후 경구나 주사제로 나타날 수 있지만 주사제가 아나필락시스를 일으킬 가능성이 더 많다. 만일 과거 페니실린 알레르기를 가지고 잇는 환자에게 페니실린을 투여하고자 한다면, 페니실린 특이 IgE를 확인하기 위해 피부반응 검사를 시행하여야 한다. 피부반응 검사를 할 때 주결정인자와 부결정인자로 피부반응 검사 모두 필요한데, 이는 아나필락시스가 일어난 환자의 20%가 주결정인자에 음성 반응을 보이기 때문이다. 주 결정인자는 상업용으로 PrePen 이라는 이름으로 팔리고 있으나 부결정인자는 특정한 센터에서만 만들어 내고 있다. 그러나 국내에서는 두 개 모두 사용이 불가능하므로 검사를 할 수 없다. 페니실린 G를 부결정인자의 대체제로 자주 사용되지만 적지만 음성 반응을 보인 환자에서 심한 증상이 나타나기도 한다. 그러므로 이러한 환자에서는 적절한 검사가 시행될 수 있는 곳으로 이송하여야 하지만 국내에서는 불가능 할 것으로 여겨진다. 만일 주결정인자와 부결정인자에서 피부시험검사에서 양성 반응을 보이는 환자는 대체 약물로 투약하여야 한다. 만일 페니실린이 꼭 필요한 환자라면 탈감작요법을 시행하여야 한다. 페니실린 특이 IgE에 대한 피부시험이 지연성 피부 반응, 수포 형성(bullous)과 면역 복합체 반응을 예측할 수 없다.

반합성 페니실린제재나 세파로스포린, 카바세펨(carbacephem), 카바페넴(carbapenem)과 같은 다른 베타락탐항생제 또는 베타락탐 링 구조를 가지고 있다. 지연성 홍역양 발진이 아목시실린항생제에 나타나는 환자에서는 페니실린에 IgE 매개 반응 위험성은 고려할 필요는 없다. 또한 페니실린 투여 전에 피부반응 검사도 필요 없다. Epstein-Barr 바이러스 감염환자가 암피실린이나 아목시실린을 투여받으면 100%에서 간지러움이 나타나지 않는 발진이 생길 수 있다. 비슷한 반응이 만성 림프구성 백혈병을 가지고 있거나 allopurinol로 치료 받는 요산이 증가된 환자에서 나타날 수 있다. 만일 암피실린이나 아목시시린에 의한 발진이 두드러기 형태이고 전신 형태이거나 정확한 과거력을 모른다면, 페니실린이 필요한 환자에서 피부반응 검사는 필요하다. 베타락탐 링에 대한 항체가 없어도 측쇄결정기(side chain determinant)에 의해 항체가 만들어 질 수 있다는 보고는 있으나 이의 임상 중요도는 아직 확실하지 않다.

페니실린과 세파로스포린 항생제가 실험실 연구에서 교차반응이 일어난다는 보고가 있다. 페니실린 피부반응 검사에서 양성인 환자는 세파로스포린에의한  알레르기 반응 위험도는 <2%이하로 매우 낮지만, 페니실린 아나필락시스 경험이 있었던 환자에서 세파로스포린 복용 후 아나필락시스 보고가 있다. 만일 페니실린 알레르기 과거력이 있는 환자에서 세파로스포린을 투여하려면 주 결정인자와 부 결정인자로 페니실린 피부시험을 해보아야 한다. 만일 피부시험에서 음성이라면 환자는 일반인에서 큰 위험없이 세파로스포린을 투여할 수 있다. 만일 양성이라면 다른 항생제를 투여하거나, 2%의 아나필락시스 위험성이 있지만 점차 약물 증량 투약하거나, 탈감작 치료를 시행한다.

역으로 세파로스포린에 알레르기가 있는 환자에서 페니실린을 투여하고자 한다고 해도 페니실린 피부시험을 해야 한다. 음성이라면 페니실린을 투약할 수 있고 양성이라면 대체 약물을 투약하거나 탈감작 치료를 시행한다. 한 종류의 세파로스포린 항생제에 알레르기가 있다면 다른 세파로스포린 항생제로 치료해야 하고 그 항생제로 피부시험을 시행하여야 하며 음성 예측도는 잘 알려져 있지 않다. 만일 피부시험에서 양성이라면 검사가 IgE 매개 반응에 의한 것인지 자극에 의한 것인지를 체크해 보아야 한다. 이때 점차 약물 용량을 올리거나 탈 감작 치료를 할 수 있다.

이미페넴(imipenem)과 메로페넴(meropenem) 과 같은 카바페넴(carbapenems) 또한 두 개의 베타락탐 링을 가지고 있기에 페니실린과 교차반응이 강하게 일어난다. 아즈트레오남(aztreonam)과 같은 모노박탐(monobactam)과 같은 항생제는 링 구조를 한 개 가지고 있다. 항체는 주로 측쇄결정기에 의해 일어난다. 그러므로 아즈트레오남은 페니실린 알레르기 환자에서 비교적 안전하게 투약할 수 있다.

(부) 페니실린 G, 주결정인자 두가지 시약으로 90% 페니실린 즉시형 반응 진단한다. 부결정인자를 추가하면 진단율이 증가한다. 음성인 환자의 0.3 – 1% 만이 즉시형 반응을 보인다. 증상이 나타나더라도 치명적이지 않다. 국내에서 부결정인자를 구입하기 힘들기에 Penicillin G 만을 사용하기도 한다. 측쇄결정기에 대한 IgE 반응을 보일 수 있으므로 이에대한 검사도 필요하다. 반합성 페니실린 이상반응은 일반인에서 드물다. 3세대 세파로스포린은 1세대, 2세대보다 즉시형 반응이 낮다. 세파로스포린 알레르기 반응은 페니실린 알레르기가 없는 상태에서도 나타날 수 있는데 이는 측쇄결정기가 중요하다. 페니실린과 세팔로스포린 항생제의 교차반응에 대한 데이터는 적다. 알레르기 피부반응 검사는 단백질 제재(이종항혈청, 인슐린, 키모파파인, Streptokinase)나 알레르기 유발성 대사산물이 확인되어 피부시험이 가능한 저분자 약물(예 ; 페니실린)등에 제한된다. 비 페니실린 항생제 대부분(예 ; 세파로스포린, 설파제)은 알레르기 유발성 대사산물이 모두 확인되지 않았거나 검사에 활용할 수 없는 문제점이 있어 신뢰성있는 피부시험을 하기 힘들다.

B) Sulfonamide

(부) Sulfonamide는 가장 처음에 개발한 항생제이다. 염증성 장질환 치료에 사용되는 sulfasalazine이나 sulfamethoxazole이 Sulfonamide 제재에 포함된다.

가장 흔한 형태는 반점구진(maculopapular) 발진이고 자주 발열도 동반된다. 흔히 치료 후 7-12일 후에 나타난다. 다른 면역 반응에 의해 증상이 나타날 수 있고 아나필락시스와 같은 즉시형 반응 또한 나타날 수 있다. Sulfonamide를 투여 후 반점구진 발진이 나타난 환자에게 점차 증량하는 요법이나 탈감작 치료는 효과적이다. 이러한 치료 방식은 Stevens-Johnson 증후군이나 독성 표피괴사증환자에서는 시도되지 말아야 한다. 염증성 장질환(inflammatory bowel disease) 치료를 위해 사용하는 sulfasalazine 과민반응은 sufapyridine에 의하여 나타난다. 1개월 정도 천천히 탈감작시키는 방법은 많은 환자에서 이 약물 과민증 치료에 성공적이다. 더구나 5-ASA제가 sulfasalazine 대체제로 유용하다.

C) 스티븐-존슨 (Stevens-Johnson) 증후군과 독성 표피괴사증(Toxic epidermal necrolysis)

약물 이상반응으로 수포가 생기는 점막피부병변은 스티븐-존슨 증후군과 독성 표피괴사증을 포함한 다양한 스펙트럼을 가지고 있다. 10% 이내로 표피 박리는 스티븐-존슨 증후군을 의심하게 되고 30%이상이면 독성 표피괴사증을 의심하게 된다. 10-30%는 두 질병이 겹쳐있을 가능성이 많다.

스티븐-존슨 증후군은 뭉친 자줏빛 반점이 얼굴과 몸통에 나타나고 한 개 이상의 점막에 심한 피부 벗겨진 현상이 보인다. 이때 발열과 다른 증상들이 동반된다. 특히 심한 경우 눈에도 증상이 나타나며, 간, 콩팥, 폐에도 나타날 수 있다. 독성 표피괴사증은 케라틴합성세포(keratinocyte) 세포자멸사(apoptosis)와 관련되어 나타나며 넓은 부위에 붉은 뭉친 발진이나타나고 이어 표피 괴사 및 심한 점막 부위 증상과 피부 박리가 일어난다. 감염의 위험이 높고 사망률도 높다. 피부조직검사에서 포도상구균에 의한 4S 증후군(scalde skin staphyolcoccal syndrome, 포도상구균에 의한 피부열상 증후군)의 표피내(intraepidermal) 분리에 의한것과 독성 표피괴사증의 표피하(subepidermal) 분리를 감별할 수 있다. 스티븐-존슨 증후군의 치료제로 스테로이드효과는 논란의 여지가 있다. 만일 스테로이드를 사용한다면 질병 초기에 가능한 빨리 사용해야 한다. 독성 표피괴사증은 화상치료센터에서 치료해야 한다. 스테로이드는 감염의 위험도로 인해서 사용하지 말아야 한다. 고용량의 면역 글로불린은 도움이 될 수 있다.

D) 수술 전후 사용 약제

전신마취 동안 아나필락시스양 반응이 마취유도제(thiopental) 또는 근이완제(succinylcholine, pancuronium)에 의해서 일어날 수 있다. 제4 암모늄 근이완제인 succinylcholine 은 IgE  매개 반응에서 2가 항원 역할을 할 수 있다. 피부반응 검사에서 음성이라고 해서 약물 이상반응이 없을 것이라고 예측할 수 없다. 라텍스 알레르기또한 수술 전후 알레르기 반응과 감별해야 한다.

E) 국소 마취제

국소 마취제와 관련된 이상반응은 주로 빠른 흡수와 부주위한 혈관 투약 또는 용량과다로 인한 독성 반응이다. 국소 마취제는 ester형(-COO-, 제 1군)과 amide형(-NHCO-, 제 2군)으로 나뉜다. 제 1군은 benzocain, procaine 약물이 속하고 제 2군은 lidocain, bupivacain과 mepivacaine 이 포함된다. 국소마취제에 알레르기가 의심되면 피부시험을 하고 점차 용량증가하는 유발 검사를 시행하여야 하고 또는 다른 약제로 마취를 해야 한다.

F) 인슐린

인슐린 또한 국소 또는 전신 반응으로 IgE 매개 반응, 용혈성 빈혈, 혈청병과 지연형 면역반응이 나타날 수 있다. 일반적으로 사람 인슐린은 돼지 인슐린보다는 덜 알레르기 반응이 일어나고, 돼지 인슐린은 소 인슐린보다 안전하다. 사람이 아닌 동물에서 추출한 인슐린으로 치료받은 환자는 재조합 인간 인슐린을 처음 치료를 받고도 전신반응이 일어날 수 있다. 인슐린을 치료받은 50%이상의 환자에서 인슐린 약제에 항체가 생길 수 있지만 이것이 임상 증상과 꼭 연관되지는 않는다. 국소피부반응은 꼭 치료가 필요하지 않고 계속 약물 투약을 하다보면 사라지기도 하는데 이는 IgG 차단항체에 의한 것으로 여겨진다. 더 심한 국소반응이 일어나면 항히스타민으로 치료 하거나 다른 곳에 나누어 주사를 주기도 한다. NPH 인슐린에 의한 국소반응은 Lente 인슐린으로 바꾸어 치료할 수 있다. 인슐린에 즉시형 반응은 흔하지 않고 항시 민감한 환자에서 재투여시에 나타난다. 인슐린에 전신반응이 일어나지만 인슐린 치료가 꼭 필요한 사람에서는 인슐린 치료를 끊지 말아야 한다. 피부시험은 인슐린 중 좀더 안전하게 투약할 수 있는 약물을 골라낼 수 있다. 전신반응이 일어나면 일반적으로 약물을 1/3 줄이고 2-5 unit으로 용량을 증량한다. 인슐린 피부시험과 탈감작은 만일 24-48시간 이상 치료를 하지 못할 경우에 필요하다. 인슐린에 IgG 항체가 많이 생기는 환자에서 치료 내성이 일어날 수 있다. 인슐린 내성은 인슐린 수용체에 대한 항체에 의해 드물게 나타나기도 하며 이는 acanthosis nigricans와 지방이영양증(lipodystrophy)와 연관되어 있다. 인슐린 알레르기는 인슐린 내성이 생긴 환자의 1/3에서 발생한다. 이러한 환자의 약 절반은 피부시험을 통해 덜 알레르기 반응이 일어나는 약물로 바꿈으로서 효과를 볼 수 있다.

G) 항경련제 과민 증후군(anticonculsant hypersensitivity syndrome)

항경련제 과민증후군(pseudolymphoma)는 항경련제 투여후에 나타나는 병으로 치명적인 경과를 밟을 수 있다. 이것은 epoxide hydrolase라는 효소가 선천적으로 부족해서 나타나는 것이다. 이 효소는 항경련제 약물이 간 대사를 통해 생성되는 중간 대사산물을 처리하는 효소이다. 특징적으로 발열, 반점구진상 발진, 전반적인 림프절병증과 내장 장기에 영향을 준다. 약물을 끊음으로서 증상이 사라진다.

H) Red Man 증후군

이는 비특이적인 히스타민 분비에 나타나며 대부분 정맥내 반코마이신 투여에 의한다. 이는 반코마이신을 천천히 투여하거나 항히스타민을 전처치함으로서 예방할 수 있다.

I) 방사선 조영물질

방사선조영물질에 의한 아나필락시스양 반응은 정맥내 투여 후에 나타날 수 있다. 기전은 알려져 있지 않으나 아마도 비만세포의 활성화에 기인한다고 여겨진다. 생선이나 요오드에 예민한 환자에서 조영물질 반응이 더 많이 일어난다는 증거는 없다. 예측할 수 있는 검사법은 없다. 아토피를 가진 환자, 베타 억제제를 사용하는 환자, 전에 아나필락토이드 반응이 있었던 환자에서 위험도가 증가한다. 다른 진단 방법을 선택하거나 저 삼투약 조영물질을 투여하면서 항히스타민, 스테로이드와 기관지 확장제를 전처치 하면서 검사를 시행할 수 있다.

J) 마약성 진통제

몰핀과 이와 관련된 마약제제와 같은 아편은 직접적으로 비만세포 탈과립을 유도할 수 있다. 환자들은 전신적인 간지럼증, 두드러기와 때로 천명음을 호소한다. 만일 의심되는 과거력이 있고 진통제가 피요하면 비-마약성 진통제를 사용해야 한다. 만일 통증이 조절되지 않는다면 대체 마약 진통제로 점차적인 용량 증가도 한가지 치료 옵션이다.

K) 아스피린과 비스테로이드성 항염증제(NSAID)

아스피린과 이와 유사한 항염증제는 아나필락시스양 반응이나 두드러기, 혈관부종이 소아에서 나타날 수 있고 드물게 천식 증상도 나타난다. 이를 미리 진단할 수 있는 방법은 피부시험이나 검사 방법은 없다. 한번 아스피린이나 비-스테로이드성 항염증제에 불내성이 생기면, 회피, 탈감작 치료와 이후 지속적으로 약물을 투약하는 것이다. cycloxygenase 2 억제제가 아스피린 유발 천식에 도움이 된다는 보고가 있다.

(부) 아스피린 3주징으로 비용종(Nasal polyp), 난치성 천식과 아스피린 특이체질이 있다. 아스피린 과민증은 면역학적 반응에 의하지 않는다. 그러므로 피부반응 검사로 도움을 얻을 수 없다. 유발검사로 진단한다. 경구투여는 위험하므로 요근래에는 lysine-aspirin 흡입투여후 유발검사를 시행한다. 비슷한 약리 기전을 보이는 약물에는 Acetaminophen, Nimesulide, Sodium salicylate 등이 있다.

학습 목표

• 2089. 약물 알레르기의 주요 증상을 열거한다.
• 2090. 약물 알레르기를 감별 진단한다.
• 2091. 아스피린 과민 반응의 증상과 예방법을 기술한다.
• 2092. 페니실린 알레르기의 진단과 예방법을 설명한다.

참고문헌

• 홍창의 소아과학
• 천식과 알레르기 질환. 대한천식 및 알레르기 학회. 군자 출판사
• Pediatrics. 2007 Oct;120(4):e1082-96. Cutaneous reactions to drugs in children.Segal AR, Doherty KM, Leggott J, Zlotoff B. Massachusetts College of Pharmacy & Health Sciences, Department of Pharmacy Practice, 179 Longwood Ave, Boston, MA 02115-5896, USA. alissa.segal@mcphs.edu
• 2007년도 약물 알레르기 강의록
• Nelson Textbook of Pediatrics 2007년판